Nicht-allergische zellvermittelte vasomotorische Rhinitis

NAR (Nicht-allergische Rhynitis)

Die nicht-allergische vasomotorische Rhinitis gehört zu den chronischen Rhinopathien und stellt ein Gebiet dar, für das es keine einheitliche Diagnose- und Therapiemethode gibt. Meistens hat diese Art von Rhinitis keine spezifische Diagnose und wird als “unspezifische vasomotorische Rhinitis” oder “idiopathisch” eingestuft.

NARs sind durch starke pseudoallergische Symptome wie Nasenverstopfung, Juckreiz, Niesattacken, Brennen der Nasenschleimhäute und Rhinorrhoe gekennzeichnet und können mit IgE-vermittelter Rhinitis verwechselt werden. Darüber hinaus haben sie eine unspezifische Reaktivität, die sich durch das Auftreten von Symptomen bei einer Vielzahl von Reizen wie Temperaturschwankungen, kalter Luft, starken Parfüms, Tabakrauch, Nasenspülungen und topischen Medikamentenbehandlungen äußert. Es kommt vor, dass Personen, die in einem Schwimmbad schwimmen, gezwungen sind, den Sport aufzugeben, weil eine nasale Hyperreaktivität (Niesen, Verstopfung und Nasenbrennen) auftritt, die durch den Kontakt der Nasenschleimhaut mit gechlortem Wasser entsteht. Die Betroffenen klagen über eine oft basaltartige Nasenverstopfung, die sich im Schlaf verstärkt, bis hin zu Schnarchen und Mundatmung, und sie erleben eine leichte Reizbarkeit der Nasenschleimhaut, die durch unspezifische Reize hervorgerufen wird.

Ein anamnestisches Merkmal von NAR ist die hohe Anzahl von Facharztbesuchen, denen die Eltern den pädiatrischen Patienten auf der Suche nach einer endgültigen Diagnose unterziehen. Tatsächlich wird NAR vom Facharzt beim ersten Besuch nur selten entdeckt, vor allem, wenn er nicht auf wirksame diagnostisch-instrumentelle Untersuchungen zur rhinoallergologischen Diagnose zurückgreift: Prick-Test, Endoskopie, Nasenzytologie, Rhino-Manometrie und Diagnosekits für spezifische nasale Provokationstests. Da es sich um zellbasierte Krankheiten handelt, ist der diagnostische “Goldstandard” die zytologische Untersuchung der Nasenschleimhaut.

NAR stellen eine erhebliche Belastung dar, sowohl in Bezug auf die Ausgaben für das Gesundheitswesen als auch in Bezug auf den sozialen Verlust und die Lebensqualität, und zwar aufgrund der intensiven und anhaltenden nasalen Symptome sowie der Tendenz, mit schwerwiegenderen Krankheiten wie Asthma bronchiale, ASS-Empfindlichkeit, rhino-bronchialem Syndrom, Sinusopathie und nasaler Polyposis bei Erwachsenen in Verbindung zu stehen.

Die Gruppe der nicht-allergischen oder “zellulären” vasomotorischen Rhinitis umfasst NARNE (Non Allergic Rhinitis whit Neutrophils), NARES (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils), NARMA (Non Allergic Rhinitis whit Mast cells) und schließlich NARESMA (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils and Mast cells).

NARNE

NARNE ist durch eine erhebliche Infiltration von Neutrophilen in die Schleimhaut gekennzeichnet (>von 50%). Im Gegensatz zur infektiösen Rhinitis finden sich in der Schleimhaut keine infektiösen Erreger zusammen mit den Neutrophilen. Die Häufigkeit dieser Rhinopathie, vor allem bei Erwachsenen, nimmt zu. Betroffen sind vor allem Industrie- und Handwerksarbeiter, Bewohner von Industriezentren sowie chronische Raucher; die Zunahme ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass sie in einer Umgebung leben, die erhebliche Konzentrationen von aggressiven Stoffen für die Nasenschleimhaut enthält.

Durch die Freisetzung chemischer Mediatoren (insbesondere der neutrophilen Elastase) sind die Neutrophilen die Hauptursache für die Bildung freier Radikale in den Schleimhäuten und die daraus resultierende Schädigung des Schleimhautepithels, die sich klinisch in bestimmten Symptomen wie katarrhalischem Schnupfen, Brennen und Nasenverstopfung äußert.

Im Gegensatz zu den anderen zellulären vasomotorischen Formen ist die Symptomatik der NARNE weniger intensiv und kann sich zurückbilden, sobald die pathogene Ursache identifiziert und beseitigt ist.

Im Zusammenhang mit chronischen Rhinopathien ist das Bild der Neutrophilen spezifisch für die Formen, die mit der zystischen Fibrose und dem anthrokoanalen Polyp einhergehen.

NARES

NARES ist eine nicht IgE-vermittelte vasomotorische Rhinitis, die durch eine eosinophile Infiltration der Nasenschleimhaut gekennzeichnet ist, die in der Regel einen recht hohen Prozentsatz (50-70 %) erreicht. Die Pathophysiologie von NARES ist, wie bei den anderen “zellulären” Formen, noch unbekannt. Wie bei NARMA und NARESMA geht sie häufig mit Nasenpolyposis und/oder Asthma und/oder ASS-Empfindlichkeit einher. Bei einem Teil der Patienten geht die nasale Eosinophilie mit einer hämatologischen Hyper-Eosinophilie einher. Manchmal können diese Formen der Rhinitis aus noch unbekannten Gründen Mastzellen rekrutieren und in eosinophil-mastozytäre Formen (NARESMA) übergehen, bei denen die Symptomatik ebenfalls intensiver und anhaltender wird.

NARMA

NARMA ist durch das Vorhandensein von teilweise degranulierten Mastzellen in der Nasenschleimhaut gekennzeichnet. Das klinische und symptomatische Bild ist sehr intensiv (nasale Obstruktion, Rhinorrhoe, Niesen und Juckreiz) und steht oft in Verbindung mit Asthma und/oder naso-sinusaler Polyposis. Wie NARES kann es Formen des Übergangs zu NARESMA darstellen.

NARESMA

NARESMA ist eine kürzlich beschriebene nosologische Einheit. Der wichtigste Aspekt der NARESMA ist, dass sie im Gegensatz zu den anderen Formen häufiger mit Nasenpolyposis, Asthma und Sinusitis einhergeht; sie ist auch mit einer schlechteren Lebensqualität, mit Schlafstörungen (ständiges Aufwachen, Schnarchen und Schlafapnoe) verbunden. Wenn sie mit einer Nasenpolyposis einhergeht, stellt sie einen schlechteren prognostischen Index für ein Wiederauftreten dar.

NARESMA spricht wie NARES und NARMA sehr gut auf eine topische und systemische Kortikosteroidtherapie an und erfordert, wie alle vasomotorischen Rhinopathien, eine enge klinische und zytologische Überwachung über einen längeren Zeitraum.

Diese Rhinitis ist eine chronische Erkrankung und erfordert eine kontinuierliche Therapie über einen längeren Zeitraum und eine individuelle Nachsorge, um die Symptome zu kontrollieren und Komplikationen zu vermeiden.

Überlappende” Rhinitis

Der wichtigste Beitrag, den die Nasenzytologie zur Diagnose von Rhinopathien geleistet hat, ist die Einführung des Konzepts der “Überschneidung” mehrerer nasaler Pathologien; es ermöglicht die Identifizierung mehrerer nosologischer Entitäten bei Patienten (z. B. allergische Rhinitis und NARES oder allergische Rhinitis in Verbindung mit NARESMA).

Die Möglichkeit, eine spezifische Diagnose zu stellen, ermöglicht die Optimierung der Therapie. Dabei handelt es sich in der Regel um Patienten, die nur auf saisonale Allergene positiv reagieren, aber ganzjährig rhinitische Symptome aufweisen und bei denen die Zytologie für Eosinophile und/oder Mastzellen positiv ist. Die rhinozytologische Untersuchung ist in diesen Fällen von grundlegender Bedeutung, da sie die Diagnose von sich überschneidenden Nasenpathologien ermöglicht.

Die “überlagerte” Rhinitis zeigt eine intensivere vasomotorische Symptomatik mit chronischem Verlauf; wenn sie nicht entsprechend diagnostiziert und behandelt wird, neigt sie zu Komplikationen mit Hypertrophie der Nasenmuscheln, Rhinosinusitis, Rhino-Bronchial-Syndrom und nach einigen Jahren zu Nasenpolyposis.

In der Allergologie ist die Diagnose von Überschneidungsformen sehr wichtig. Patienten, die sich einer spezifischen Immuntherapie unterziehen, profitieren einerseits von allen Vorteilen der Therapie (Blockierung des so genannten “allergischen Marsches” und des Verlaufs in Richtung Polysensibilisierung), zeigen aber andererseits keine signifikante Verbesserung der Symptome, da die begleitende “nicht-allergische” Form nicht auf die immunspezifische Behandlung anspricht. Daher sind zusätzliche medikamentöse Behandlungen zur Heilung erforderlich.

Aktuelle therapeutische Möglichkeiten

Obwohl verschiedene Umweltfaktoren, einschließlich der Exposition gegenüber Ozon und bestimmten Atemwegsviren, in der Lage sind, das Epithel der Atemwegsschleimhaut zu schädigen, gibt es zahlreiche Daten über die Rolle der Eosinophilen als Hauptverursacher von Schädigungen des Epithels der Atemwege durch Abschuppung. Die Infiltration von Eosinophilen in die Schleimhaut der Atemwege ist nicht nur für allergische Formen der Rhinitis charakteristisch, sondern auch für nicht-allergische Formen (NARES, NARESMA), bei denen der Anteil dieser zellulären Komponenten sogar noch höher ist als bei allergischen Rhinopathien selbst.

Sobald sie aktiviert sind, degranulieren die Eosinophilen und setzen ihre Enzymprodukte frei. Immunhistochemische Untersuchungen zeigten eine Ablagerung von eosinophilem Major Basic Protein (MBP) auf dem Epithel der Atemwege, und zwar genau an den am stärksten geschädigten Stellen. Andere Studien haben gezeigt, dass MBP bei einer Konzentration von 10 mcg/ml die Abschuppung von Epithelexplantaten in vitro verursacht, während es bei niedrigeren Konzentrationen die Ionentransportprozesse verändern und eine Ziliostase verursachen kann. Sputumproben von Asthmapatienten enthalten nachweislich zwischen 0,3 und 93 mcg/ml MPB, was darauf hindeutet, dass in vivo zytotoxische Mengen dieses Proteins erreicht werden. Die Bedeutung der Eosinophilen für die Schädigung des Epithels wurde durch histologische Untersuchungen von Patienten mit eosinophilen Infiltrationskrankheiten (allergische Rhinitis, NARES, NARESMA, Nasenpolyposis) bestätigt. In allen histologischen Schnitten waren Bilder von unterbrochenem und/oder entepithelialisiertem Atemwegsepithel zu sehen.

Das von den Eosinophilen freigesetzte MBP ist hauptsächlich für die Lyse der interzellulären Verbindungsapparate verantwortlich, was zu einer mehr oder weniger ausgedehnten Öffnung von Spalten führt. Dieser Zustand führt zum Verlust einer der wichtigsten Funktionen des Schleimhautepithels: der Barrierefunktion, was den direkten Kontakt chemischer, physikalischer und infektiöser Agenzien mit der Tonaca propria der Schleimhaut zur Folge hat, in der sich die Trigeminus-Reizrezeptoren befinden. Die direkte Stimulierung der Trigeminusrezeptoren liegt den vasomotorischen Symptomen, Juckreiz, Niesreiz, Rhinorrhoe und Nasenverstopfung zugrunde, die für Rhinopathien mit eosinophiler Infiltration charakteristisch sind.

Der Einsatz von Arzneimitteln, die spezifisch auf die immunophlogistische Komponente wirken, hat daher eine wichtige therapeutische Bedeutung. Studien haben gezeigt, dass die Behandlung mit Kortikosteroiden nicht nur das Infiltrat von Entzündungszellen reduziert, sondern auch die Integrität des Epithels wiederherstellt, was zu einer Verringerung der Hyperreaktivität führt. Die therapeutische Wirkung von Kortikosteroiden bei der Wiederherstellung der Barriereintegrität wurde jedoch in der Vergangenheit als weniger wichtig angesehen als die spezifische Wirkung gegen immunophlogistische Zellen, proinflammatorische Zytokine und Adhäsionsmoleküle.

Der Wirkmechanismus des nasalen Steroids bei der Reduzierung des eosinophilen Infiltrats ist bekannt. Das Kortikosteroid dringt in das Innere der Zellen ein, wo es sich an einen spezifischen Rezeptor bindet und, sobald es den Zellkern erreicht, die für die RNAm-Transkription verantwortlichen Faktoren für Zytokine, Chemokine, Enzyme, Adhäsionsmoleküle und Proteine, die an Entzündungsprozessen beteiligt sind und von den Immunzellen synthetisiert werden, beeinträchtigt. Dies führt zu einer Verringerung des Fortschreitens der Entzündungskaskade aufgrund eines Rückgangs des Abrufs von Entzündungszellen, einer Verringerung der Konzentration von Zytokinen und Chemokinen sowie einer Verringerung der Fibroblastenproliferation und der Synthese von extrazellulären Matrixproteinen. Es hat sich auch gezeigt, dass Kortikosteroide die Freisetzung von vorgebildeten Mediatoren wie Prostaglandinen und Leukotrienen verringern und die Freisetzung von Histamin hemmen. Diese pharmakologischen Wirkungen führen zu einer Verringerung der Symptome der Rhinitis, insbesondere der verstopften Nase.

Unter den bei Atemwegserkrankungen eingesetzten Kortikosteroiden hat Mometasonfuroat nachweislich die geringste systemische Absorption, die höchste Affinität zu Geweberezeptoren und die beste entzündungshemmende Wirkung. Es hat sich gezeigt, dass Mometasonfuroat bei Patienten mit saisonaler allergischer Rhinitis bereits 6,5 Stunden nach der Verabreichung zu einer signifikanten Verringerung der Eosinophilen führt.

Untersuchtes pharmazeutisches Produkt

Die Folge von NAR ist ein diffuser Umbau der Atemwegsschleimhaut, der den Entzündungsprozess mit kontinuierlicher Degranulation und Proliferation von Mastzellen nährt.

Es hat sich gezeigt, dass Kortikosteroide direkt in den Entzündungsprozess eingreifen, indem sie die Hyperreaktivität von Neutrophilen, Eosinophilen und/oder Mastzellen über einen langen Zeitraum hemmen, während es nicht sicher ist, dass sie eine Wirkung auf den Umbau der Atemwegsschleimhaut haben.

Bei Vorhandensein von NARs (NARNE, NARES, NARMA und NARESMA) vermehren sich in der Nasenschleimhaut zahlreiche Neutrophile, Mastzellen und/oder Eosinophile, die dann im Übermaß Stoffe freisetzen, die die Schleimhaut der Atemwege schädigen und einen Teufelskreis auslösen, der zu einer stärkeren Ausprägung der Rhinopathie-Symptome, einer Chronifizierung des Entzündungsprozesses und einer größeren Möglichkeit des Anhaftens und Eindringens von pathogenen Mikroorganismen führt.

Das Prüfpräparat soll eine schützende Wirkung auf Mastzellen der Atemwegsschleimhaut ausüben, indem es deren Reaktivität reduziert und gleichzeitig die chemotaktische Rekrutierung von Eosinophilen und Neutrophilen verringert.

Außerdem übt es eine schützende Wirkung auf die Schleimhaut aus, indem es die Gewebereparatur fördert.

In Anbetracht der abgeschlossenen Studienphasen sind Nebenwirkungen bei der Anwendung dieses Produkts sowie Risiken einer Überdosierung oder Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich.

Mit der Anwendung des Prüfpräparats wird eine rasche Verringerung der Symptome (Niesen, Brennen, Juckreiz, Rhinorrhoe) ohne metabolische und toxische Belastung des Körpers und eine Stabilisierung des chronischen Zustands über lange Zeiträume erwartet.