Rinitis vasomotora no alérgica mediada por células

NAR (rinitis no alérgica)

La rinitis vasomotora no alérgica, entre las rinopatías crónicas, representa un ámbito en el que el enfoque diagnóstico y terapéutico no es uniforme. La mayoría de las veces, este tipo de rinitis no tiene un diagnóstico específico y se clasifica como “rinitis vasomotora inespecífica” o “idiopática”.

Las NAR se caracterizan por síntomas pseudoalérgicos intensos, como obstrucción nasal, picor, estornudos en blanco, ardor de las mucosas nasales, rinorrea; y pueden confundirse con la rinitis mediada por IgE. Además, tienen una reactividad inespecífica, que se manifiesta con la aparición de síntomas por diversos estímulos, como cambios de temperatura, aire frío, perfumes fuertes, humo de tabaco, irrigaciones nasales y tratamientos tópicos con fármacos. Ocurre que las personas que practican la natación en piscina se ven obligadas a abandonar el deporte debido a la aparición de hiperreactividad nasal (estornudos, obstrucción y ardor nasal) resultante del contacto de la mucosa nasal con el agua clorada. Estos individuos se quejan de obstrucción nasal, a menudo de forma basáltica, que se acentúa durante el sueño, hasta el punto de ser la causa de ronquidos y respiración bucal, y experimentan una fácil irritabilidad de la mucosa nasal, evocada por estímulos inespecíficos.

Un dato anamnésico característico de la NAR es el elevado número de visitas a especialistas a las que los padres, en busca de un diagnóstico definitivo, someten al paciente pediátrico. De hecho, el especialista casi nunca detecta la NAR en la primera visita, sobre todo si no recurre a investigaciones diagnóstico-instrumentales eficaces para el diagnóstico rinoalergológico: Prick test, endoscopia, citología nasal, rinomanometría y kits de diagnóstico para pruebas específicas de provocación nasal. Dado que se trata de enfermedades de base celular, el “patrón oro” diagnóstico es el examen citológico de la mucosa nasal.

Las NAR suponen una carga importante, tanto en términos de gasto sanitario como de pérdida social y de calidad de vida, debido a los síntomas nasales intensos y persistentes, junto con la tendencia a asociarse a enfermedades más importantes como el asma bronquial, la sensibilidad a la AAS, el síndrome rinobronquial, la sinusopatía y la poliposis nasal en adultos.

El grupo de las rinitis vasomotoras no alérgicas o “celulares” incluye la NARNE (rinitis no alérgica con neutrófilos), la NARES (rinitis no alérgica con eosinófilos), la NARMA (rinitis no alérgica con mastocitos) y, por último, la NARESMA (rinitis no alérgica con eosinófilos y mastocitos).

NARNE

La NARNE se caracteriza por una infiltración importante de neutrófilos en la mucosa (>del 50%). A diferencia de la rinitis infecciosa, no se encuentran agentes infecciosos en la mucosa junto con los neutrófilos. La frecuencia de esta rinopatía, sobre todo en adultos, va en aumento; ya que los más afectados son los trabajadores de la industria, la artesanía, los habitantes de centros industrializados, así como los fumadores crónicos; el incremento se debe probablemente a vivir en ambientes que contienen concentraciones significativas en el aire de agentes agresivos para la mucosa nasal.

Al liberar mediadores químicos (en particular la elastasa neutrofílica), los neutrófilos son la causa principal de la formación de radicales libres en la mucosa, y del consiguiente sufrimiento del epitelio mucoso, que se traduce clínicamente en la aparición de ciertos síntomas como rinorrea catarral, ardor y congestión nasal.

A diferencia de las otras formas vasomotoras celulares, la sintomatología de la NARNE es menos intensa y puede remitir una vez identificada y eliminada la causa patógena.

En el contexto de las rinopatías crónicas, el cuadro relativo a los neutrófilos es específico de las formas que acompañan a la fibrosis quística y al pólipo antrocoanal.

NARES

La NARES es una rinitis vasomotora no IgE mediada caracterizada por una infiltración eosinofílica de la mucosa nasal, que suele alcanzar porcentajes bastante elevados (50-70%). La fisiopatología del NARES, al igual que para las otras formas “celulares”, sigue siendo desconocida. Como en el caso de NARMA y NARESMA, suele ir acompañada de poliposis nasal, y/o asma y/o sensibilidad al AAS. En un porcentaje de pacientes, la eosinofilia nasal se acompaña de hiper-eosinofilia hemática. A veces, estas formas de rinitis pueden reclutar mastocitos, por razones aún desconocidas, convirtiéndose en formas eosinofílicas-mastocíticas (NARESMA), en las que la sintomatología también se hace más intensa y continua.

NARMA

La NARMA se caracteriza por la presencia de mastocitos parcialmente degranulados en la mucosa nasal. El cuadro clínico y sintomático es muy intenso (obstrucción nasal, rinorrea, estornudos en blanco y picor), y suele asociarse a asma y/o poliposis nasosinusal. Al igual que NARES, puede representar formas de transición hacia NARESMA.

NARESMA

El NARESMA es una entidad nosológica descrita recientemente. El aspecto más importante de la NARESMA es que, a diferencia de las otras formas, se asocia con mayor frecuencia a poliposis nasal, asma y sinusitis; también se asocia a una peor calidad de vida, con alteraciones del sueño (despertares continuos, ronquidos y apnea del sueño). Cuando se asocia a poliposis nasal, constituye un índice de peor pronóstico de recurrencia.

La NARESMA, al igual que la NARES y la NARMA, responde muy bien al tratamiento con corticosteroides, tanto tópicos como sistémicos, y, como todas las rinopatías vasomotoras, requiere un estrecho seguimiento clínico y citológico a lo largo del tiempo.

Estas rinitis son afecciones crónicas y requieren un tratamiento continuado en el tiempo y un seguimiento personalizado, para controlar los síntomas y evitar complicaciones.

Rinitis “solapada

La aportación más importante de la citología nasal al diagnóstico de las rinopatías es que ha introducido el concepto de “solapamiento” de varias patologías nasales; permite identificar varias entidades nosológicas en los pacientes (por ejemplo, rinitis alérgica y NARES, o rinitis alérgica asociada a NARESMA).

Poder realizar el diagnóstico específico permite optimizar la terapia. Suele tratarse de pacientes que sólo son positivos para alérgenos estacionales pero que presentan síntomas riníticos perennes, con citología positiva para eosinófilos y/o mastocitos. El estudio rinocitológico es, en estos casos, fundamental, ya que permite diagnosticar patologías nasales superpuestas.

Las rinitis “superpuestas” presentan una sintomatología vasomotora más intensa, con un curso crónico; si no se diagnostican y tratan adecuadamente, tienden a complicarse, con hipertrofia de los cornetes, rinosinusitis, síndrome rinobronquial y, al cabo de unos años, poliposis nasal.

En alergología, el diagnóstico de las formas solapadas es muy importante. Los pacientes sometidos a inmunoterapia específica obtienen, por una parte, todos los beneficios de la terapia (bloqueo de la denominada “marcha alérgica” y evolución hacia la polisensibilización), pero, por otra, no muestran ninguna mejora significativa en cuanto a los síntomas, ya que la forma “no alérgica” concomitante no responde al tratamiento inmunoespecífico. Por lo tanto, se requieren tratamientos farmacológicos adicionales para curar.

Posibilidades terapéuticas actuales

Aunque diversos factores ambientales, incluida la exposición al ozono y a determinados virus respiratorios, son capaces de causar daños en el epitelio de la mucosa respiratoria, existen muchos datos relativos al papel de los eosinófilos como causa principal de los efectos dañinos de tipo descamativo en el epitelio respiratorio. La infiltración de eosinófilos en la mucosa de las vías respiratorias es característica no sólo de las formas alérgicas de rinitis, sino también de las formas no alérgicas (NARES, NARESMA), en las que estos componentes celulares son incluso mayores en porcentaje que en las propias rinopatías alérgicas.

Una vez activados, los eosinófilos degranulan, liberando sus productos enzimáticos. Los estudios inmunohistoquímicos demostraron una deposición de Proteína Básica Mayor (MBP) eosinofílica en el epitelio respiratorio, precisamente en las zonas más dañadas. Otros estudios han demostrado que, a una concentración de 10mcg/ml, el MBP provoca la descamación de explantes de epitelio in vitro, mientras que a concentraciones más bajas puede alterar los procesos de transporte de iones y provocar ciliostasis. Se ha demostrado que las muestras de esputo obtenidas de pacientes con asma contienen entre 0,3 y 93 mcg/ml de MPB, lo que indica que se alcanzan niveles citotóxicos de esta proteína in vivo. La importancia de los eosinófilos como causantes del daño epitelial ha sido confirmada por estudios histológicos de pacientes con enfermedades de infiltración eosinofílica (rinitis alérgica, NARES, NARESMA, poliposis nasal). En todas las secciones histológicas se observaron imágenes de epitelio respiratorio interrumpido y/o desepitelizado.

La MBP liberada por los eosinófilos es la principal responsable de la lisis de los aparatos de unión intercelular; esto da lugar a la apertura más o menos extensa de brechas. Esta condición provoca la pérdida de una de las principales funciones del epitelio mucoso: la de barrera, cuya consecuencia es el contacto directo de agentes químicos, físicos e infecciosos con la tonaca propia de la mucosa, dentro de la cual se encuentran los Receptores Irritantes del Trigémino. La estimulación directa de los receptores del trigémino subyace a los síntomas vasomotores, prurito, estornudos en blanco, rinorrea y congestión nasal, que caracterizan a las rinopatías con infiltración eosinofílica.

Por lo tanto, el uso de fármacos con acción específica sobre el componente inmunoflogístico tiene un importante fundamento terapéutico. Los estudios han demostrado que el tratamiento con corticosteroides no sólo reduce el infiltrado de células inflamatorias, sino que también restaura la integridad epitelial, lo que se traduce en una reducción de la hiperreactividad. Sin embargo, la acción terapéutica de los corticosteroides en el restablecimiento de la integridad de la barrera se ha considerado históricamente menos importante que la actividad específica contra las células inmunoflogísticas, las citocinas proinflamatorias y las moléculas de adhesión.

Se conoce el mecanismo de acción del corticoide nasal en la reducción del infiltrado eosinofílico. El corticosteroide penetra en el interior de las células, donde se une a un receptor específico y, una vez que llega al núcleo, interfiere con los factores responsables de la transcripción del ARNm de las citocinas, quimiocinas, enzimas y moléculas de adhesión y proteínas implicadas en los procesos inflamatorios, sintetizadas por las células inmunitarias. Esto conduce a una reducción de la progresión de la cascada inflamatoria, debido a una disminución del recuento de células inflamatorias, una reducción de la concentración de citocinas y quimiocinas, y una reducción de la proliferación de fibroblastos y de la síntesis de proteínas de la matriz extracelular. También se ha demostrado que los corticosteroides reducen la liberación de mediadores preformados, como prostaglandinas y leucotrienos, e inhiben la liberación de histamina. Estos efectos farmacológicos se traducen en una reducción de los síntomas de la rinitis y, en particular, de la congestión nasal.

Entre los corticosteroides utilizados en las enfermedades respiratorias, el furoato de mometasona ha demostrado tener la menor absorción sistémica, la mayor afinidad por los receptores tisulares y la mejor actividad antiinflamatoria. Se ha demostrado que el furoato de mometasona reduce significativamente los eosinófilos, tan pronto como 6,5 horas después de la administración, en pacientes con rinitis alérgica estacional.

Producto farmacéutico en estudio

El resultado de la NAR es una remodelación difusa de la mucosa respiratoria, que alimenta el proceso inflamatorio con una continua degranulación y proliferación de mastocitos.

Se ha demostrado que los corticosteroides interfieren directamente en el proceso inflamatorio, inhibiendo la hiperreactividad de los neutrófilos, eosinófilos y/o mastocitos durante mucho tiempo, mientras que no hay certeza definitiva de que tengan un efecto sobre la remodelación de la mucosa respiratoria.

En presencia de NAR (NARNE, NARES, NARMA Y NARESMA), prolifera en la mucosa nasal un gran número de neutrófilos, mastocitos y/o eosinófilos; estas células liberan entonces en exceso sustancias que dañan la mucosa respiratoria, desencadenando un círculo vicioso que conduce a una mayor expresión de los síntomas de la rinopatía, a la cronificación del proceso inflamatorio y a una mayor posibilidad de adhesión y penetración de cualquier microorganismo patógeno.

El producto en investigación está indicado para ejercer una acción protectora sobre los mastocitos de la mucosa respiratoria, reduciendo su reactividad y, al mismo tiempo, disminuyendo el reclutamiento quimiotáctico de eosinófilos y neutrófilos.

También ejercerá una acción protectora sobre la mucosa favoreciendo la reparación de los tejidos.

Dadas las fases de estudio completadas, los efectos secundarios derivados del uso de este producto, así como los riesgos de sobredosis o interacciones con otros medicamentos, son poco probables.

Con el uso del producto en investigación, se espera una rápida reducción de los síntomas (estornudos, ardor, picor, rinorrea) sin carga metabólica ni tóxica para el organismo, y una estabilización de la afección crónica durante largos periodos.