Rhinite vasomotrice non allergique à médiation cellulaire

NAR (rhinite non allergique)

La rhinite vasomotrice non allergique, parmi les rhinopathies chroniques, représente un domaine pour lequel l’approche diagnostique et thérapeutique n’est pas uniforme. Le plus souvent, ce type de rhinite ne fait l’objet d’aucun diagnostic spécifique et est classé comme “rhinite vasomotrice non spécifique” ou “idiopathique”.

Les NRA se caractérisent par des symptômes pseudo-allergiques intenses, tels que l’obstruction nasale, les démangeaisons, les éternuements à blanc, la sensation de brûlure des muqueuses nasales, la rhinorrhée, et peuvent être confondus avec la rhinite à médiation IgE. En outre, ils ont une réactivité non spécifique, qui se manifeste par l’apparition de symptômes à la suite de divers stimuli, tels que les changements de température, l’air froid, les parfums forts, la fumée de tabac, les irrigations nasales et les traitements médicamenteux topiques. Il arrive que des personnes pratiquant la natation en piscine soient contraintes d’abandonner ce sport en raison de l’apparition d’une hyperréactivité nasale (éternuements, obstruction et brûlures nasales) résultant du contact de la muqueuse nasale avec l’eau chlorée. Ces personnes se plaignent d’une obstruction nasale, souvent de type basaltique, qui s’accentue pendant le sommeil, au point d’être la cause de ronflements et de respiration buccale, et elles éprouvent une irritabilité facile de la muqueuse nasale, évoquée par des stimuli non spécifiques.

Une donnée anamnestique caractéristique de la NRA est le nombre élevé de visites de spécialistes auxquelles les parents, à la recherche d’un diagnostic définitif, soumettent le patient pédiatrique. En fait, le NAR n’est pratiquement jamais détecté par le spécialiste lors de la première visite, surtout s’il n’a pas recours à des investigations diagnostiques instrumentales efficaces pour le diagnostic rhinoallergologique : Prick-test, endoscopie, cytologie nasale, rhino-manométrie et kits de diagnostic pour les tests de provocation nasale spécifiques. Comme il s’agit de maladies à base de cellules, l’examen cytologique de la muqueuse nasale constitue l’étalon-or du diagnostic.

Les NRA représentent une charge importante, tant en termes de dépenses de santé qu’en termes de perte sociale et de qualité de vie, en raison de l’intensité et de la persistance des symptômes nasaux, ainsi que de la tendance à être associés à des maladies plus importantes telles que l’asthme bronchique, la sensibilité à l’AAS, le syndrome rhino-bronchique, la sinusopathie et la polypose nasale chez l’adulte.

Le groupe des rhinites vasomotrices non allergiques ou “cellulaires” comprend la NARNE (Non Allergic Rhinitis whit Neutrophils), la NARES (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils), la NARMA (Non Allergic Rhinitis whit Mast cells) et enfin la NARESMA (Non Allergic Rhinitis with Eosinophils and Mast cells).

NARNE

La NARNE se caractérise par une infiltration importante de neutrophiles dans la muqueuse (>de 50%). Contrairement à la rhinite infectieuse, aucun agent infectieux n’est présent dans la muqueuse avec les neutrophiles. La fréquence de cette rhinopathie, en particulier chez les adultes, est en augmentation ; les personnes les plus touchées étant les travailleurs de l’industrie, de l’artisanat, les habitants des centres industrialisés, ainsi que les fumeurs chroniques ; l’augmentation est probablement due au fait de vivre dans des environnements contenant des concentrations atmosphériques importantes d’agents agressifs pour la muqueuse nasale.

En libérant des médiateurs chimiques (notamment l’élastase neutrophile), les neutrophiles sont la cause principale de la formation de radicaux libres dans la muqueuse, et de la souffrance consécutive de l’épithélium muqueux, qui se traduit cliniquement par l’apparition de certains symptômes tels que la rhinorrhée catarrhale, les brûlures et la congestion nasale.

Contrairement aux autres formes vasomotrices cellulaires, la symptomatologie de la NARNE est moins intense et peut régresser une fois que la cause pathogène est identifiée et éliminée.

Dans le cadre des rhinopathies chroniques, l’image des neutrophiles est spécifique des formes accompagnant la mucoviscidose et le polype anthrocoanal.

NARES

Le NARES est une rhinite vasomotrice non IgE-médiée caractérisée par une infiltration éosinophile de la muqueuse nasale, qui atteint généralement des pourcentages assez élevés (50-70%). La physiopathologie du NARES, comme pour les autres formes “cellulaires”, est encore inconnue. Comme pour le NARMA et le NARESMA, il s’accompagne souvent d’une polypose nasale, et/ou d’un asthme et/ou d’une sensibilité à l’ASA. Chez un certain nombre de patients, l’éosinophilie nasale s’accompagne d’une hyper-éosinophilie hématologique. Parfois, ces formes de rhinite peuvent recruter des mastocytes, pour des raisons encore inconnues, se transformant en formes éosinophiles-mastocytaires (NARESMA), où la symptomatologie devient également plus intense et continue.

NARMA

Le NARMA se caractérise par la présence de mastocytes partiellement dégranulés dans la muqueuse nasale. Le tableau clinique et symptomatique est très intense (obstruction nasale, rhinorrhée, éternuements à blanc et démangeaisons) et est souvent associé à l’asthme et/ou à la polypose naso-sinusienne. Comme NARES, il peut représenter des formes de transition vers NARESMA.

NARESMA

NARESMA est une entité nosologique récemment décrite. L’aspect le plus important de NARESMA est que, contrairement aux autres formes, il est plus fréquemment associé à une polypose nasale, à l’asthme et à la sinusite ; il est également associé à une moins bonne qualité de vie, à des troubles du sommeil (réveils continus, ronflements et apnée du sommeil). Lorsqu’elle est associée à une polypose nasale, elle constitue un indice de moins bon pronostic de récidive.

NARESMA, comme NARES et NARMA, répond très bien à la corticothérapie, à la fois topique et systémique, et, comme pour toutes les rhinopathies vasomotrices, nécessite un suivi clinique et cytologique étroit au fil du temps.

Ces rhinites sont des affections chroniques qui nécessitent un traitement continu dans le temps et un suivi personnalisé pour contrôler les symptômes et prévenir les complications.

Rhinite “chevauchante

L’apport le plus important de la cytologie nasale au diagnostic des rhinopathies est d’avoir introduit le concept de “chevauchement” de plusieurs pathologies nasales ; il permet d’identifier plusieurs entités nosologiques chez les patients (par exemple, rhinite allergique et NARES, ou rhinite allergique associée à NARESMA).

Le fait de pouvoir poser un diagnostic spécifique permet d’optimiser la thérapie. Il s’agit généralement de patients qui ne sont positifs qu’aux allergènes saisonniers mais qui présentent des symptômes rhinitiques perannuels, avec une cytologie positive pour les éosinophiles et/ou les mastocytes. L’étude rhinocytologique est, dans ces cas, fondamentale, car elle permet de diagnostiquer les pathologies nasales qui se chevauchent.

La rhinite “superposée” présente une symptomatologie vasomotrice plus intense, avec une évolution chronique ; si elle n’est pas diagnostiquée et traitée de manière appropriée, elle a tendance à se compliquer, avec une hypertrophie des cornets, une rhinosinusite, un syndrome rhino-bronchique et, après quelques années, une polypose nasale.

En allergologie, le diagnostic des formes qui se chevauchent est très important. Les patients soumis à une immunothérapie spécifique bénéficient d’une part de tous les avantages de la thérapie (blocage de ce que l’on appelle la “marche allergique” et évolution vers la polysensibilisation), mais ne présentent d’autre part aucune amélioration significative en termes de symptômes, car la forme “non allergique” concomitante ne réagit pas au traitement immuno-spécifique. Par conséquent, des traitements médicamenteux supplémentaires sont nécessaires pour guérir.

Possibilités thérapeutiques actuelles

Bien que divers facteurs environnementaux, y compris l’exposition à l’ozone et certains virus respiratoires, soient capables de causer des dommages à l’épithélium de la muqueuse respiratoire, il existe de nombreuses données concernant le rôle des éosinophiles en tant que cause majeure des effets des dommages de type desquamatif sur l’épithélium respiratoire. L’infiltration d’éosinophiles dans la muqueuse des voies respiratoires est caractéristique non seulement des formes allergiques de rhinite, mais aussi des formes non allergiques (NARES, NARESMA), où le pourcentage de ces composants cellulaires est encore plus élevé que dans les rhinopathies allergiques proprement dites.

Une fois activés, les éosinophiles dégranulent et libèrent leurs produits enzymatiques. Les études immunohistochimiques ont mis en évidence un dépôt de protéine basique majeure (MBP) éosinophile sur l’épithélium respiratoire, précisément dans les zones les plus endommagées. D’autres études ont montré qu’à une concentration de 10 mcg/ml, la MBP provoque la desquamation d’explants d’épithélium in vitro, tandis qu’à des concentrations plus faibles, elle peut altérer les processus de transport d’ions et provoquer une ciliostase. Les échantillons d’expectorations de patients asthmatiques contiennent entre 0,3 et 93 mcg/ml de MPB, ce qui indique que des niveaux cytotoxiques de cette protéine sont atteints in vivo. L’importance des éosinophiles dans les lésions épithéliales a été confirmée par des études histologiques de patients atteints de maladies à infiltration éosinophile (rhinite allergique, NARES, NARESMA, polypose nasale). Toutes les coupes histologiques présentaient des images d’épithélium respiratoire interrompu et/ou désépithélialisé.

La MBP libérée par les éosinophiles est principalement responsable de la lyse des appareils de jonction intercellulaire, ce qui se traduit par l’ouverture plus ou moins importante de brèches. Cet état entraîne la perte de l’une des principales fonctions de l’épithélium muqueux : celle de barrière, ce qui a pour conséquence le contact direct d’agents chimiques, physiques et infectieux avec le tonaca propria de la muqueuse, à l’intérieur duquel se trouvent les récepteurs d’irritation du trijumeau. La stimulation directe des récepteurs du trijumeau est à l’origine des symptômes vasomoteurs, des démangeaisons, des éternuements à blanc, de la rhinorrhée et de la congestion nasale, qui caractérisent les rhinopathies avec infiltration éosinophile.

L’utilisation de médicaments ayant une action spécifique sur la composante immunophlogistique a donc une raison d’être thérapeutique importante. Des études ont montré que le traitement par corticostéroïdes réduit non seulement l’infiltrat de cellules inflammatoires, mais rétablit également l’intégrité de l’épithélium, ce qui entraîne une réduction de l’hyperréactivité. Cependant, l’action thérapeutique des corticostéroïdes dans la restauration de l’intégrité de la barrière a toujours été considérée comme moins importante que l’activité spécifique contre les cellules immunophiles, les cytokines pro-inflammatoires et les molécules d’adhésion.

Le mécanisme d’action du stéroïde nasal dans la réduction de l’infiltrat éosinophile est connu. Le corticostéroïde pénètre à l’intérieur des cellules où il se lie à un récepteur spécifique et, une fois qu’il atteint le noyau, il interfère avec les facteurs responsables de la transcription de l’ARNm pour les cytokines, les chimiokines, les enzymes, les molécules d’adhésion et les protéines impliquées dans les processus inflammatoires, synthétisées par les cellules immunitaires. Cela conduit à une réduction de la progression de la cascade inflammatoire, en raison d’une diminution du rappel des cellules inflammatoires, d’une réduction de la concentration des cytokines et des chimiokines, et d’une réduction de la prolifération des fibroblastes et de la synthèse des protéines de la matrice extracellulaire. Il a également été démontré que les corticostéroïdes réduisent la libération de médiateurs préformés tels que les prostaglandines et les leucotriènes, et qu’ils inhibent la libération d’histamine. Ces effets pharmacologiques se traduisent par une réduction des symptômes de la rhinite, et en particulier de la congestion nasale.

Parmi les corticostéroïdes utilisés dans les maladies respiratoires, le furoate de mométasone est celui qui présente l’absorption systémique la plus faible, l’affinité la plus élevée pour les récepteurs tissulaires et la meilleure activité anti-inflammatoire. Il a été démontré que le furoate de mométasone réduit de manière significative les éosinophiles, dès 6,5 heures après l’administration, chez les patients souffrant de rhinite allergique saisonnière.

Produit pharmaceutique à l’étude

Le résultat de la NAR est un remodelage diffus de la muqueuse respiratoire, alimentant le processus inflammatoire avec une dégranulation et une prolifération continues des mastocytes.

Il a été démontré que les corticostéroïdes interfèrent directement avec le processus inflammatoire, en inhibant l’hyperréactivité des neutrophiles, des éosinophiles et/ou des mastocytes pendant une longue période, alors qu’il n’est pas certain qu’ils aient un effet sur le remodelage de la muqueuse respiratoire.

En présence de NAR (NARNE, NARES, NARMA et NARESMA), un grand nombre de neutrophiles, de mastocytes et/ou d’éosinophiles prolifèrent dans la muqueuse nasale ; ces cellules libèrent alors en excès des substances qui endommagent la muqueuse respiratoire, déclenchant un cercle vicieux qui conduit à une plus grande expression des symptômes de la rhinopathie, à une chronicisation du processus inflammatoire et à une plus grande possibilité d’adhésion et de pénétration d’éventuels micro-organismes pathogènes.

Le produit de recherche est indiqué pour exercer une action protectrice sur les mastocytes de la muqueuse respiratoire, en réduisant leur réactivité et, en même temps, en diminuant le recrutement chimiotactique des éosinophiles et des neutrophiles.

Il exercera également une action protectrice sur la muqueuse en favorisant la réparation des tissus.

Compte tenu des phases d’étude achevées, les effets secondaires liés à l’utilisation de ce produit, ainsi que les risques de surdosage ou d’interactions avec d’autres médicaments, sont peu probables.

L’utilisation du produit expérimental devrait permettre une réduction rapide des symptômes (éternuements, brûlures, démangeaisons, rhinorrhée) sans charge métabolique et toxique pour l’organisme, ainsi qu’une stabilisation de la maladie chronique sur de longues périodes.